Cercetătorii au identificat un mecanism molecular prin care o moleculă foarte mică de ARN, produsă în rinichi, declanşează o reacţie autoimună severă, ducând la o inflamaţie fatală a acestui organ.
Un studiu recent oferă o explicaţie pentru modul în care o mutaţie genetică aparent minoră poate transforma sistemul imunitar din protector în agresor.
O echipă de la Spitalul Universitar şi Universitatea din Bonn, în colaborare cu Nanyang Technological University din Singapore şi Spitalul Universitar din Würzburg, a descoperit că o mutaţie într-un receptor al sistemului imunitar numit RIG-I declanşează o reacţie autoimună severă la nivelul rinichilor.
Rezultatele au fost publicate recent în revista Science Immunology.
RIG-I este un receptor esenţial al sistemului imunitar înnăscut, responsabil de detectarea ARN-ului viral şi activarea mecanismelor antivirale. Însă anumite mutaţii pot face ca receptorul să devină hipersensibil, recunoscând eronat ARN-ul propriu al organismului ca fiind un virus.
În experimente pe animale, şoarecii care prezentau mutaţia RIG-I E373A, identificată anterior şi la pacienţi, au dezvoltat spontan o formă severă de nefrită asemănătoare lupusului, caracterizată prin inflamaţie letală a rinichilor.
Spre deosebire de lupusul clasic, unde inflamaţia se declanşează prin acumularea de structuri imunitare rezultate din interacţiunea anticorpilor cu antigenele, în acest caz inflamaţia era provocată direct de activarea anormală a receptorului mutant în ţesutul renal.
Analizele suplimentare au arătat că o mică moleculă de ARN cu funcţie de reglare, dar care nu codifică proteine, numită Y-ARN (Y-RNA), produsă în cantităţi mari în rinichi, se leagă direct de receptorul RIG-I mutant, activându-l în mod aberant.
„Am descoperit că Y-ARN acţionează ca o alarmă falsă pentru receptorul RIG-I mutat, mai ales în celulele renale. Această disfuncţie locală a sistemului imunitar declanşează o inflamaţie severă, asemănătoare cu nefrita lupică observată la oameni”, a explicat profesorul Hiroki Kato, director al Institutului de Imunologie Cardiovasculară din cadrul Spitalului Universitar Bonn, citat într-un comunicat.
Folosind analize moleculare şi structurale avansate, cercetătorii au demonstrat că mutaţia E373A determină o interacţiune neobişnuită între RIG-I şi Y-ARN, ceea ce duce la activarea receptorului chiar şi în absenţa unei infecţii virale. Această activare anormală stimulează celulele renale să producă cantităţi mari de interferoni şi chemokine (proteine de semnalizare), atrăgând celule imunitare şi provocând inflamaţia ţesutului.
Echipa a identificat şi o posibilă ţintă terapeutică prin blocarea căii de semnalizare CCR2, implicată în recrutarea monocitelor (un tip de globule albe), care a redus semnificativ inflamaţia renală la şoarecii afectaţi.
Mutaţiile genei RIG-I sunt cunoscute pentru rolul lor în boli autoimune rare, precum sindromul Singleton-Merten şi lupusul eritematos sistemic.
Noul studiu oferă o înţelegere detaliată a modului în care aceste mutaţii pot afecta selectiv anumite organe, cum este rinichiul, şi deschide perspective pentru dezvoltarea unor terapii ţintite care să blocheze activarea anormală a receptorului mutant sau interacţiunea acestuia cu moleculele Y-ARN.
Articolul de mai sus este destinat exclusiv informării dumneavoastră personale. Dacă reprezentaţi o instituţie media sau o companie şi doriţi un acord pentru republicarea articolelor noastre, va rugăm să ne trimiteţi un mail pe adresa [email protected].
